|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Экспериментальные и клинические исследования, проведенные в последние десятилетия прошлого века, достоверно показали терапевтический потенциал постоянных методов заместительной почечной терапии в случаях развития сепсиса и ОПН [16-17]. Действительно, если посмотреть на молекулярную массу большинства как про - (TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-8 и др.), так и противовоспалительных (IL-4, IL-10, IL-13 и др.) цитокинов, то она в большинстве случаев не превышает 12-17 kDa, что указывает на возможность их фильтрации с помощью методов гемофильтрации. Однако, несмотря на то, что в патогенезе сепсиса существенную роль играют "средние" молекулы - цитокины, компоненты комплемента и др. фильтрация их с помощью современных методик экстракорпорального очищения крови весьма ограничена и не имеет серьезной клинической значимости [18]. В то время как адсорбция этих молекул на мембране гемофильтра, особенно впервые часы гемофильтрации (ГФ), весьма значительная [19]. Влияние ГФ на воспалительный ответ достигается преимущественно за счет адсорбции циркулирующих медиаторов воспаления на пористой мембране фильтра. Однако мембраны гемофильтров не предназначены для сорбции и, по мере насыщения пор, эффективность их в удалении цитокинов быстро снижается [18]. Таким образом, следует учитывать, что "почечная доза" ГФ (до 2 л/ч) достаточна для замещения функции почек, но недостаточна для изменения уровня медиаторов воспаления в плазме и не позволяет добиться улучшения показателей дисфункции органов и снижения летальности при сепсисе [20]. Это послужило поводом для принятия решения на первой конференции по применению ПЗПТ отказаться от применения ГФ при сепсисе, за исключением случаев сочетанной тяжелой дисфункции почек [21]. Очевидно, что следует искать более эффективные пути удаления медиаторов воспаления, т.к. ясна их существенная роль в поддержании органной дисфункции [22].
В 2000 году в одном из самых авторитетных медицинских журналов "Lancet" были опубликованы результаты многоцентрового, проспективного рандомизированного исследования, проведенного под руководством Claudio Ronco [23], которые показали существенное повышение выживаемости пациентов с острым почечным повреждением и сепсисом при возрастании дозы заместительной почечной терапии. Авторы статьи доказали, что увеличение интенсивности экстракорпоральной терапии позволяет снизить летальность при тяжелом сепсисе, однако следует подобрать действительно адекватный режим ее проведения. К сожалению, современная интенсивность ЭОК, коммерчески доступные мембраны для него, неадекватны для лечения сепсиса в отсутствии острого почечного повреждения. Если сравнить клиренсы низко- и среднемолекулярных субстанций при различных методах ЭОК, то наиболее высокие значения (более 60 мл/мин) достигаются при использовании высокообъемной гемофильтрации (ВОВВГФ), что делает чрезвычайно привлекательным применение этого метода при комплексной терапии сепсиса.
Экспериментальные и клинические исследования, проведенные на рубеже веков, показали улучшение параметров гемодинамики, на фоне снижения потребности в применении вазопрессоров и адреномиметиков, а также повышение процента выживаемости среди больных с сепсисом, лечившихся ВОВВГФ, что свидетельствует об эффективности данной методики ЭОК [24-25]. Так, исследователи из Бельгии, отметили достоверное повышение СИ к 4 часу терапии ВОВВГФ (с 2,2 до 4,6 л/мин/м2) у 20 пациентов с септическим шоком [26], а также важность в прогнозе терапии сепсиса величины дозы гемофильтрации и времени от постановки диагноза до начала экстракорпорального лечения (среди выживших больных скорость УФ составляла 133 мл/кг/час, а время начала терапии 6,52 часа, тогда как у умерших скорость УФ была 108 мл/кг/час (p= 0,0031) и время начала лечения 13,8 часа после постановки диагноза). C. Ronco с соавт. показали повышение на 28% АДср., на фоне снижения более чем на 50% дозы норадреналина, после 10 часовой процедуры ВОВВГФ у больных с септическим шоком [27]. В другом рандомизированном, контролируемом исследовании [28] было также показано, что ранняя терапия ВОВВГФ позволяла значительно повысить процент выживаемости в группе больных с септическим шоком.
Каковы возможные причины положительного влияния ВОВВГФ при комплексной терапии сепсиса? Во-первых, ВОВВГФ "укорачивает" провоспалительную фазу сепсиса путем фильтрации "несвязанной" части цитокинов, уменьшая тем самым "сопутствующие поражения отдаленных органов и тканей". Во-вторых, применение этой методики ЭОК позволяет уменьшить концентрацию некоторых компонентов крови, отвечающих за "шоковое состояние": эндотелин-I (развитие ЛГ), эндоканнабиноиды (ответственные за вазоплегию), миокард депрессивный фактор (развитие острой сердечной недостаточности). В-третьих, ВОВВГФ уменьшает риск развития иммунопаралича после сепсиса и вторичной инфекции. И, наконец, процедура снижает уровень апоптоза воспалительных клеток за счет фильтрации продуктов Каспазы III и VIII,участвующих в развитии апоптоза воспалительных клеток [29]. ВОВВГФ является методом ЭОК значительно снижающим концентрацию в плазме большинства медиаторов воспаления, обеспечивая тем самым возможность для управления воспалительным ответом. Однако фильтры и мембраны, применяемые для ГФ при лечении ОПН (с их величиной пор и коэффициентами просеивания) мало вероятно будут иметь существенное значение для экстракорпоральной терапии сепсиса [25] у больных без острого почечного повреждения (ОПП). На данном этапе трудно провести границу между дозами, рекомендуемыми при септическом и несептическом ОПП, так как почти во всех опубликованных к настоящему времени рандомизированных исследованиях изученная популяция была смешанной. Следует дождаться результатов, проводящихся сейчас в Западной Европе и Австралии исследований, касающихся только популяции с септической ОПП в условиях ОИТ.
Понимание того, что многие медиаторы обладают молекулярным весом, превышающим точку отсечки для обычных гемофильтров, привело к разработке методик с повышенной пористостью. Примерами таких методик могут служить гемофильтрация с высоко проницаемыми мембранами [30], гемофильтрация с супер-высоким потоком [31] и гемоадсорбция [32]. В пилотном исследовании Morgera et al. было показано снижение дозы норадреналина в группе, где использовались гемофильтры с точкой осечки до 100 кДа, при явном повышении клиренса медиаторов (IL-6, IL-1ra). В недавно опубликованной статье Haase M. с соавт. [33] были представлены результаты сравнительной эффективности элиминации цитокинов при экстракорпоральной терапии (4 часа), с использованием высоко проницаемых и сверх высокопроницаемых мембран, свидетельствующие о достоверно (p=0.006-0.012) более значимой элиминации IL-6, IL-8, IL-10 и IL-18 при использовании последних. Однако применение гемофильтров с повышенной пористостью сопряжено с риском потери крупных благотворно влияющих субстанций (лекарственных препаратов, гормонов, питательных и противовоспалительных компонентов) и пока применение этих мембран находится в стадии клинических испытаний.
Ответом на одновременную потребность в длительной высокообъемной экстракорпоральной терапии и в селективном удалении сепсис-ассоциированных медиаторов может стать применение сорбционных методов экстракорпоральной терапии.
За многие годы в медицине накоплен большой опыт применения неселективных угольных сорбентов при экстракорпоральной терапии в основном экзогенных интоксикаций. Преимуществом гемоперфузии является значительно более простая цепь, однако ее использование требует сорбентов с повышенной биосовместимостью ввиду прямого его контакта, в частности, с клетками крови. Древесный уголь обладает большой адсорбционной способностью, особенно в отношении продуктов распада с низким молекулярным весом, которые накапливаются при почечной или печеночной недостаточности. Однако для придания большей биосовместимости, применение угля при гемоперфузии требует покрытия поверхности, что в свою очередь приводит к значительно более низкой адсорбционной емкости сорбента из-за снижения уровня отсечки материала покрытия.
В экспериментальных исследованиях, проведенных недавно, было показано, что применение сорбционных методик позволяет достигать эффективной элиминации эндотоксина, статистически значимого снижения концентрации медиаторов воспаления, что даёт возможность повышения выживаемости животных в сравнении с контрольной группой. Более того, снижение циркулирующей концентрации цитокинов сочетается с уменьшением связывающей активности ядерного фактора kB, что свидетельствует о регрессе активности воспалительного процесса на тканевом уровне [34].
Разработка и внедрение в клиническую практику новых синтетических, селективных сорбентов обусловили ренессанс сорбционных экстракорпоральных методов при лечении целого ряда критических состояний и, прежде всего, сепсиса.
Недавно на европейском рынке появились селективные, биосовместимые картриджи для LPS адсорбции, изготовленные компанией Alteco (Лунд, Швеция) (35-36) и колонки (ToraymyxinTM, Toray, Япония) для адсорбции эндотоксинов при гемоперфузии, состоящие из иммобилизированных волокон полимиксина В [37]. Экспериментальные работы по исследованию эффективности применения Alteco-адсорбера при моделировании сепсиса у животных, проведенные в Швеции, показали достоверное снижение концентрации в крови ЛПС, медиаторов воспаления и улучшение показателей гемодинамики и, прежде всего, сердечного выброса [35].
С 1994г сорбционные методики с использованием картриджей ToraymyxinTM успешно применяются в клинической практике в Японии и к настоящему времени были использованы у более 60 тысяч больных с тяжелыми формами сепсиса. Однако в России имеется опыт лишь единичных процедур гемоперфузии с использованием селективных к эндотоксину колонок у тяжелой категории больных с инфекционно-септическими осложнениями.
Заключая настоящее сообщение, следует сказать, что к настоящему времени, безусловно, методы экстракорпорального очищения крови прочно вошли в арсенал комплексной интенсивной терапии инфекционно-септических осложнений. Эти методы позволяют воздействовать на патогенетические механизмы развития и прогрессирования синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса, а также предупреждать возникновение тяжелых, а порой и фатальных осложнений синдрома полиорганной недостаточности. Очевидно, что клиницисты наше страны нуждаются в проведении многоцентровых, рандомизированных исследований для подтверждения значения экстракорпоральных методов в комплексном лечении тяжелого сепсиса.
Литература
1. Riedermann NC, Murray H, Kellum JA. Fluid resuscitation and immunomodulation in the critically ill. Nat Med.2003,9 (5),517-524
2. Raghfan M, Guo RF, Ward PA. Novel strategies for the treatment of sepsis. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine 2006, Edt. by J.L.Vincent, p.68-75
3. Гельфанд Б..Р., Руднов В. А., Проценко Д. Н., Гельфанд Е. Б., Звягин А. А.., Ярошецкий А. И., Романовский Ю. Я. Сепсис: определение, диагностическая концепция, патогенез и интенсивная терапия. Инфекции в хирургии 2004,т.2, ?2, 2-17.
4. Siegel JP, Assessing the Use of Activated Protein C in the Treatment of Severe Sepsis New Engl J Med 2002, 347: 1030-1034
5. Angus D.C. et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29 (7): 1303-10
6. Martin GS, Mannino DM, Eaton S et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. New Engl J Med 2003; 348: 1546-1554.
7. Brun-Buisson C, Meshaka P, Pinton P et al. EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Int Care Med 2004, 30: 4: 580-588
8. Karlsson S, Varpula M, Ruokonen E, Pettilд V, Parviainen I, Ala-Kokko TI, Kolho E, Rintala EM. Incidence, treatment, and outcome of severe sepsis in ICU-treated adults in Finland: the Finnsepsis study. Intensive Care Med. 2007, 33: 435-443
9. Engel Chr., Brunkhorst F., Bone H-G. et al. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med. 2007,33:606-618
10. M.Rodrick et al. Effects of in vivo endotoxin infusions on in vitro cellular immune responses in humans J Clin Immunol.1992,12, 440-450)
11. R.Bone et al.Sepsis :a new hypothesis for pathogenesis of the disease process; Chest, 1997, 112,235-243
12. Ronco C., D'Intini V., Bellomo R., Ricci Z., Bonello M., Ratanarat R., Salvatori G., Bordoni V., Andrikos E., Brendolan A. Обоснование применения экстракорпоральных методов лечения при сепсисе "Анестезиология и реаниматология" 2005, ?2, 87-91
13. Ronco C, Tetta C, Mariano F, Wratten ML, Bonello M, Bellomo R. Interpreting the mechanism of continuous renal replacement therapy in sepsis. The peak concentration hypothesis. Artif. Organs 2003;27:792-801.
14. R. Bellomo et al. Extracorporeal Blood Purification Therapy for Sepsis and Systemic Inflammation: Its Biological Rationale. Blood purification in ICU. Contrib Nephrol.Basel, Karger,2001, (132),367-374
15. C. Ronco et al. Extracorporeal Therapies in Non-Renal Disease: Treatment of Sepsis and the Peak Concentration Hypothesis. Blood Purif. 2004, 22:164-174
16. Grootendorst AF, van Bommel EF, van Leengoed LA, Nabuurs M, Bouman CS,Groeneveld AB: High volume hemofiltration improves hemodynamics and survival of pigs exposed to gut ischemia and reperfusion.Shock 1994;2:72-78.
17. R.Bellomo et al. Crit Care Med 1993,21,522-526
18. De Vriese A.S.,Colardyn F.A.,Philippe J.J. et al. Cytokine removal during continuous HF in septic patients. Intensive Care Med.1999,25,903-910
19. Y. Gasche, M.Pascual, P. Suter, H. FavreGasche et al. Complement depletion during haemofiltration with polyacrilonitrile membranes N D T 1996, 11, 117-119
20. Cole L, Bellomo R, Hart G et al. A phase II randomized, controlled trial of continuous haemofiltration in sepsis. Crit Care Med, 2002; 30: 1: 100-106.
21. J.Kellum et al. The first international consensus on CRRT, Kidney Inter.2002, 62, 1855-1863
22. R..Bellomo et al. Очищение крови при сепсисе: целесообразная гипотеза или напрасная трата времени? Анест. и реаниматология,2002,2,76-79
23. Ronco C,Bellomo R, Homel P, et al:Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration.Lancet 2000;356:26-30.
24. R.Bellomo et al. The Effect of Intensive Plasma Water Exchange by Hemofiltration on Hemodynamics and Soluble Mediators in Canine Endotoxemia. Am J Respir Crit Care Med. 2000, 161, 1429-1436;
25. P.Honore et al.High Volume and High Permeability Hemofiltration for Sepsis: the Evidence and the key issues. 9-th Conference CRRT,San Diego 2004, 133-139
26. Honorй PM, Jamez J, Wauthier M, Lee PA, Dugernier Th, Pirenne B, Hanique G,Matson JR. Prospective evaluation of short term high volume isovolemic haemofiltration on the haemodynamic course and outcome in patients with intractable circulatory failure resulting from septic shock. Critical Care Med 2000;28: 3581-3587.
27. С.Ronco et al. Int J Artif Organs 2004, 5, 798-804
28. Bouman CS, Oudemans-Van Straaten HM, Tijssen JG, Zandstra DF, Kesecioglu J. Effect of early high-volume continuous venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure: A prospective, randomized trial. Crit Care Med 2002; 30: 2205-2211
29. P..Honore Высокообъемная гемофильтрация при сепсисе от эксперимента к клинике "знаковые" вехи в экспериментальных и "значимые" клинические результаты. 5-конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в ИТ" Москва, 2006,стр. 18-26
30. Morgera S, Haase M, Kuss T, Vargas-Hein O, Zuckerman-Becker H, Melzer C et al. Pilot study on the effects of high cutoff hemofiltration on the need for norepinephrine in septic patients with acute renal failure.Crit Care Med. 2006 ;34:2099-104
31. Uchino S,Bellomo R, Goldsmith D, Davenport A, Cole L, Baldwin I et al. Super high flux hemofiltration: a new technique for cytokine removal..Intensive Care Med. 2002;28:651-5
32. Honorй PM, Matson JR. Hemofiltration, adsorption, sieving and the challenge of sepsis therapy design. Review. Crit Care 2002;6:394-396
33. Haase M., Bellomo R., Baldwin Ian, Haase-Fielitz A. et al. Hemodialysis Membrane With a High-Molecular-Weight Cutoff and Cytokine Levels in Sepsis Complicated by Acute Renal Failure: A Phase 1 Randomized Trial. AJKD, August 2007,Vol. 50, Issue 2; 296-304
34. J.A. Kellum et al. Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6,and interleukin-10, reduces nuclear factor-kB DNA binding,and improves short-term survival in lethal endotoxemia. Crit. Care. Med. 2004, 32, 3,801-805
35. Pierre L, Blomqvist S, Ljunggren L, Steen S. Новые медицинские технологии для снижения уровня LPS при экспериментальной эндотоксемии. V международная конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии" Москва, 2006, стр.31-32;
36. Yaroustovsky MB, Gelfand B, Popok Z, Abramyan M, Nazarova E, Yakovleva I, Popov DA, Plyushtch M. Lipopolysaccatide adsorption in combined therapy of patients with severe sepsis. Crit care 2008,12 (Suppl 2), page-178.
37. Shoji H. Extracorporeal Endotoxin Removal for the Treatment of Sepsis: Endotoxin Adsorption Cartridge (Toraymyxin). Therapeutic Aphaeresis and Dialysis 2007(1): 108-114
Похожие статьи :
- От локального воспаления к системному: выход на новые представления патогенеза критических состояний и перспективы терапии
В.А. Руднов - Выраженность цитокинемии и расстройств белкового обмена у больных с абдоминальным сепсисом
Д.А. Левит, И.Н. Лейдерман, О.Г. Малкова - Шестая международная конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального
очищения крови в интенсивной терапии"
В.А. Багин
